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引 言
隨著資本市場退出渠道的收緊、美元基金的持續觀望，以及醫藥領域投融資市場前些年在估值上較為激進的安排，2022年起至今生物醫藥行業投融資交易總額及數量持續走低。在此情形下，不論是純境內交易亦或出海交易，越來越多創新藥企業積極開展各種形式的BD合作，希望聯合其他市場資源共同推進在研管線商業化，獲取市場認可、助力企業一級市場融資，并盡快取得部分現金回報。與此同時，中國local pharma依然持續關注境內外創新性管線產品，以與本公司現有管線產生互補或協同效應。據統計，2023年中國醫藥BD交易首付款達50.45億美元，潛在付款交易總額548.9億美元；2023年BD交易共169筆，盡管跨境License-in數量降低至35筆，但跨境License-out交易數量增長至80筆成熱點；境內交易54筆[1]。
盡管近年來許可交易及BD交易案例數量持續增多，模式也不斷創新，整體而言呈現欣欣向榮的主旋律，但涉及到的爭議或潛在爭議數量也在持續增高。此前，我們已基于通常情形對許可交易的主要法律條款作了概括介紹（見《醫藥許可交易的法律要點》），而在本篇，我們將基于業務開展過程中經手的實際案例，包括近期我們與訴訟律師團隊合作處理跨境許可交易糾紛的經驗，結合市場公開信息，對許可交易及BD合作中易發生的爭議或潛在爭議進行分析，以在交易文件起草與協商層面提供建議。
一、境外臨床試驗效果不達預期對許可交易境內執行的影響
2017年10月《中共中央辦公廳、國務院辦公廳關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》頒布，首次明確接受境外臨床試驗數據的原則。[2]2018年7月，國家藥監局發布《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》的通告，進一步明確了可接受境外臨床試驗數據的范圍，“包括但不限于申請人通過創新藥的境內外同步研發在境外獲得的臨床試驗數據。” 在一般跨境許可交易下，境外許可方保留境外權益而自行開展臨床試驗形成的境外臨床數據可用于被許可方在境內的臨床前研發、臨床試驗等活動。前述技術指導原則規定了接受境外臨床試驗數據的以下基本原則：
真實性、完整性、準確性和可溯源性，符合人用藥品注冊技術國際協調會議（ICH）GCP的要求；
對于境內外同步臨床研發的，提交藥品注冊申請時，應按照《藥品注冊管理辦法》的申報資料要求整理匯總境內外各類臨床試驗，形成完整的臨床試驗數據包；
對于境外臨床試驗數據根據不同情況予以區別對待，即包括完全接受、部分接受：不接受三種處理方式
我們注意到，近期出現了一些跨境引進境外創新藥權益的交易中，因境外臨床試驗結果未達預期，而導致延誤、減損境內引進方權益的情況發生，涉及如下情形：
境內引進方希望許可產品適用《藥品注冊管理辦法》下的部分藥品注冊快速通道，如突破性治療藥物程序及優先審評審批程序。在申請納入突破性治療程序后申請人可以在藥物臨床試驗的關鍵階段向藥品審評中心提出溝通交流申請，藥品審評中心安排審評人員進行溝通交流；申請人可以將階段性研究資料提交藥品審評中心，藥品審評中心基于已有研究資料，對下一步研究方案提出意見或者建議，并反饋給申請人。此外納入突破性治療藥物程序的新藥申請可以申請適用優先審評審批程序，從而較大程度縮短藥品上市許可申請的審評時限，推動新藥盡快上市。[3]
而適用突破性治療藥物程序的前提之一系“與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥”。但若境外臨床試驗數據未達預期，則很可能在境內引進方與CDE前期溝通中難以取得理想反饋，進而影響突破性治療藥物程序的成功申請。此外，若新的臨床試驗數據不再顯示比現有治療手段具有明顯臨床優勢，則藥審中心將終止突破性治療藥物程序。[4]
境外臨床數據不理想可能導致引進方在境內開展臨床試驗成本和耗費時間的增加。根據《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，境外臨床試驗數據必須符合ICH GCP標準和藥品注冊檢查要求。如果境外的臨床試驗未能達到這些標準，或者研究質量不符合相關要求，藥企需要在中國重新進行臨床試驗，以確保數據的合規性和可靠性。[5]
例如原先僅規劃進行橋接試驗以證明境內臨床試驗藥物的安全性和有效性特征與原國家或地區具有相似性，但在境外臨床數據不理想的情況下，可能需要重新啟動I期臨床試驗；包括入組人數的要求可能也會增加，進而導致臨床試驗成本的增加、進展的延誤以及取得藥品批件的滯后。特別是在引進的創新藥核心專利保護期不足夠長時，將會實質導致原先談判設定的凈銷售額支付期限以及支付比例失去公允性。
較為極端情形下，我們也碰到過境外臨床試驗出現較嚴重的安全性問題，在此情形下甚至導致引進方無法在境內啟動臨床研究。
部分交易中，在早期TS談判階段，各項商業條款的設定（如里程碑金額、凈銷售額提成的支付比例以及支付期限）可能建立在雙方對后續許可管線的審批流程適用快速通道，或境外臨床數據可以有力支撐境內研發的默契基礎上，但若執行過程與此前預期設定不符且協議中沒有清晰條款約定，則可能帶來爭議。
在此情形下，若協議缺乏明確的適用條款且適用法律為中國法，站在引進方角度可以爭取適用不安抗辯權、情勢變更導致顯失公平等民法典下一般救濟原則以拒絕部分里程碑金額的支付，或要求終止交易或對交易結構進行調整，司法實踐中確有醫藥技術開發糾紛案例印證該主張，例如在最高院“上海景峰制藥有限公司、沈陽納尼亞生物醫藥科技有限公司技術合作開發合同糾紛”一案中，景峰公司與萬愛普公司簽訂了仿制藥“前列地爾載藥脂微球注射液”的協議，后景峰公司拒絕承擔相應的階段性付款義務，并以涉案技術存在侵犯他人專利權的風險為由主張行使不安抗辯權。[6] 但相關策略的實際運用需要充分事實證據的支撐以及精細論證，依據個案情形是否會最終經司法程序認可存在較大不確定性。
而若適用法律為境外法律，至少部分普通法系國家（例如新加坡法律）未有中國法律體系下的“不安抗辯權”概念，引進方若希望就此解除協議或豁免支付部分里程碑金額將更為困難，可能更需要結合具體的合同條款進行判定。此外，部分跨境交易文件中可能存在陳述與保證條款的限制性條款，即除各方在協議中明確作出的陳述與保證事項外，任何一方未作出任何其他的陳述與保證。在此情形下，即便交易方通過其他渠道或形式，正式或非正式地對境外臨床試驗數據必須達到的效果或研發進展作出過某些承諾，但交易文件中前述陳述與保證條款的限制性條款仍有較大可能被法院或仲裁機構接受，而對引進方行使合同解除權造成一定障礙。
因此，建議在TS早期談判階段或在許可協議起草談判過程中：
以書面形式將雙方預先設定的交易前提條件（無論是法律條件、商業條件，亦或科學研究層面需滿足的條件）明確約定在協議中；
明確合作方境外研發及臨床試驗結果需要達到的主觀及客觀標準，以及基于不同結果對相關商業條款的調整原則；
結合雙方預先設定的交易前提條件是否滿足，盡可能細化、周延各種情形下雙方或一方的提前解除權，及因不同原因解除合同后雙方權利義務的分配。提醒注意的是，若僅約定合同解除的客觀情形且非以一方違約為前提，則行使解除權的一方可能無法據此要求對方承擔違約賠償責任。
二、 財務條款常見的爭議—— 以凈銷售額及相關稅費扣減項的內涵與外延爭議為例
在一項許可交易中，雙方商業上最為關注的通常是財務條款，一般包括首付款、研發里程碑金額、銷售里程碑金額、分許可費、年度維持費用、（凈）銷售額分成等。對于各類費用的金額區間、比例，各方均會予以重視，并較大程度依賴商業團隊或商業咨詢機構基于DCF等不同估值方法對標的管線及標的市場建立的預估價值模型，或對凈現值（NPV）進行的測算；除了探討是否加入慣常后期調整機制（例如仿制藥上市后對凈銷售提成比例的調整）外，一般不會對合同內容的理解產生太大爭議。而各里程碑事件的支付條件，通常也會由法務或外部律師進行審閱，在文本起草過程中被忽視的概率也不大。但很多情形下，各方容易對稅費問題如何承擔及相關稅費概念的內涵與外延的討論產生疏漏，特別是在跨境許可交易下，由于慣用術語、稅務規則體系的不同，容易導致雙方在某些概念與處理原則上出現理解分歧。
舉例而言，除了通常在跨境許可交易下中國境內企業對外支付的各項費用在中國法項下的預提所得稅（Withholding Tax）、增值稅實質由何方承擔，以及如何對擬支付的增值稅申請免征外，較容易被忽視的還包括在討論凈銷售額的構成及扣減項時，如何確定可被允許扣減的“稅費”。
在我們經手的案例中，某國內公司作為引進方，在許可協議中約定Royalty的支付標準為凈銷售額（Net Sales）金額的10%，并約定了清楚的支付期限。而對于凈銷售額的扣除項，協議約定包括Taxes（但不包括income and revenue tax）以及其他常見的海關費用等，但就前述允許扣除的Taxes的排除項，即income and revenue tax的含義雙方產生了爭議，即國內公司作為引進方產生的銷售金額，是否需要扣除中國法項下的所得稅以及增值稅。
首先，較容易得出的結論是，所得稅無法被扣除，字面上前述英文約定有明顯的包含所得稅的含義，并且企業所得稅從計算上需要考慮公司成本以及與該許可協議項目之外的其他收入情況綜合匯算，因此所得稅一般不會作為凈銷售額允許扣除項。而增值稅是否能被扣除有一定的模糊性，考慮到協議英文版本約定不允許扣除的revenue tax不是一個標準的稅法定義，結合協議其他某些關聯條款的引用，境外許可方有空間主張中國境內產生的銷售許可產品的增值稅不能被扣除，凈銷售額應是開具發票的含增值稅總金額。
站在國內引進方的角度，若希望主張增值稅可以扣除從而降低需支付的凈銷售額提成，可從以下角度進行論證：
考慮到revenue tax 不是一個標準的稅法概念，協議中約定不允許扣除的 income and revenue tax可解釋為基于利潤和收入的所得稅，而不是針對貨物及服務的流轉稅（如增值稅）；
關稅在協議英文版本下是可被扣除的，而關稅是針對貨物的流轉稅，與增值稅本質接近；
美國稅法下，與中國法增值稅較為接近的概念是“消費稅和使用稅” (Sales Tax and Use Tax)，但這兩項可以解釋為在可允許扣除的Taxes的整體范圍內。
無論如何進行文義解釋以及技術處理，前述雙方不同的理解還需在后續溝通談判中解決。因此，為避免不必要的額外溝通成本，雙方在交易文件起草之時即需逐字梳理財務條款中的重要定義，確保各項定義或術語的使用在跨境交易雙方的語言體系下均有對應的確切概念，以防止后續爭議。
關于凈銷售額提成的支付，實踐中較容易出現爭議或需提示的事項還包括：
在跨境許可交易下，需注意計算凈銷售額適用的匯率確定時點。例如，若以非美元計價發生（在境內銷售的情況下為大概率事件），許可產品的銷售收入需基于境內引進方適用的標準會計準則轉為美元計價，轉換匯率可為自然年度報告期內中國人民銀行公布的美元基準匯率的月度平均匯率；
在許可方較為強勢的許可交易中會約定較為硬性的due diligence條款，例如引進方在違反了工作時間表，或Development Plan以及Commercialization Plan的情況下，對方可將排他授權調整為非排他權利。在此情形下，可能會實質影響協議履行（比如出現其他競品的創新藥，或仿制藥提前上市），那么這種情況可以提前約定將觸發凈銷售額分成比例的重新談判；
在跨境支付相關費用時，針對該筆費用本身的中國法項下的預提所得稅以及增值稅由何方承擔也是常被忽略的問題。根據我們的觀察，考慮到跨境支付應繳增值稅，作為進項稅在境內可與其他銷項稅進行抵扣，因此境內付款方往往接受自行承擔增值稅；而對于預提所得稅，則需視雙方談判地位以及財務條款確定的邏輯綜合判斷，但站在國內引進方角度，如沒有特別考量，建議爭取將10%的預提所得稅金額從應當支付的跨境款項中扣除，對方可收取的應為扣除相應預提所得稅后的凈額。
三、 境外美國許可方可能存在破產或資不抵債風險的應對
根據標普全球市場情報（S&P Global Market Intelligence）的數據顯示，2023年申請破產的美國Biotech數量達到了2010年以來的新高。[7] 美國證券交易委員會的文件顯示，2023年有28家美國Biotech破產，2022年共有20家Biotech破產，而2021年有9家Biotech破產。最近的例子是Athenex的破產，截至2023年12月該破產案件仍在得克薩斯州南區懸而未決，其他案例包括Aceragen、Avadel Specialty Pharmaceuticals、NephroGenex、Sancilio Pharmaceuticals和Statera Biopharma。[8]隨著跨境交易的持續開展，已經簽署并執行數年的跨境引進交易，逐漸出現一些中國引進方開始顧慮境外合作方（主要是美國biotech公司）的現金流安全性以及是否存在破產風險。
境外美國方的破產風險對許可交易的影響，需要結合具體案例以及交易文件的約定進行分析，但具有相關顧慮的國內引進方需首先對美國破產法律取得初步了解：
一般規定及“知識產權許可的例外”：根據美國破產法，一般而言，一個美國公司進入破產清算或破產重整程序，該公司或其破產管理人在經法院批準后，可以選擇繼續履行或拒絕履行任何待履行合同。[9] 也就是說基于美國破產法的一般原理，進入破產的美國企業可以選擇拒絕履行正在履行中的相關合同。不過，考慮到授權許可合作下對被許可方利益的保護，美國破產法后續在破產法第11章之下增加了第365（n）（1）條：該條在許可方破產情況下為被許可方提供了一個保護性權利，即在許可方或其破產管理人選擇終止待履行合同的情況下，被許可方有權選擇：a）繼續履行知識產權授權許可；或者b）接受授權許可被終止，并相應要求違約終止的賠償。[10]
若被許可方選擇要求繼續履行知識產權授權許可，需要受到一定的限制，例如：a) 被許可方只能要求繼續履行知識產權授權許可本身（即專有技術、專利及商標的授權許可），但不能再要求許可方履行相關協議下的其他義務（比如提供培訓、供應原材料等）；以及b) 若破產程序啟動之后產生任何新的歸屬于合作方的知識產權，被許可方不再就該等新產生知識產權享有任何許可權益（即便合作協議涵蓋了對今后新產生知識產權的總體性授權）。[11]
被許可方也可選擇接受許可協議的終止，不再使用被許可的知識產權，但可追究許可方在此情形下的違約責任并要求損害賠償。不過，考慮到合作方已經進入破產程序，如無特別擔保措施，該等損害賠償在破產程序中優先權相對較低。此外，被許可方可能還需進一步提起訴訟以確定賠償金額，從而需要額外時間和費用。
在跨境許可項目中，若尚未完全進入商業化的合作相對方存在融資不確定性的風險，進而影響現金流穩定性，建議在交易文件進行針對性約定，例如：
作為對上述美國破產法律一般原則的回應，建議在交易文件起草階段即約定合作協議下的許可知識產權（包括許可專利、許可商標及許可專利技術）屬于美國破產法第365（n）條規定的知識產權例外情形，在適用法律屆時允許或可被解釋的最大限度和范圍內，合作協議下的知識產權許可不因合作方進入任何破產程序而發生終止或不可執行；
若根據適用法律，合作協議下的知識產權最終被相關司法部門認定可被合作方或其破產管理人要求終止（且無法適用美國破產法第365（n）條規定的知識產權許可例外），則合作方將支付貴司一定數量的違約金，以最大程度促使合作方或其屆時破產管理人選擇繼續履行合作協議。
在協議中明確保留一方存在破產風險或滿足特定財務指標的前提下相對方的單方解除權，或在此情形下與合作產品相關的許可知識產權、上市許可及監管審批權利或申請權、推廣材料、臨床試驗申辦方及責任主體，技術訣竅以及與第三方簽署的相應合同等，均保留或轉移至非破產方（視原先許可協議的范圍，非破產方可能需額外支付費用以完成前述轉讓）；
在合作方融資困難的情形下
特別對于單管線公司，可能存在合作方50%以上的股權或合作方的全部或實質全部的資產被第三方收購，該等情形將構成控制權變更。建議提前在交易文件中，就控制權變更的前提條件（如是否需取得另一方事先同意），以及在發生控制權變更事件時，合同權利義務的調整、轉讓或終止進行必要約定。一方面維持交易的穩定性，另一方面，在雙方均允許的控制權變更事件發生時，推動第三方收購方接管項目以及對合作項目進行持續投入；
在進入破產程序后
如上文所述，在進入破產程序后，除了知識產權許可本身外，合作協議下其他合作方的義務可能無法獲得繼續履行的支持，建議引進方可提前整理確認可能依然需要合作方配合的事項，并尋找替代供應商或替代方案。
四、 其他在醫藥許可與BD合作交易的執行層面較常出現的常見爭議
其他在醫藥許可與BD合作交易的執行層面較常出現的常見爭議還包括：
1.跨境生產技術轉移的步驟及細節在許可框架協議中沒有詳細約定
很多許可項目均涉及今后生產技術轉移的安排。而在許可框架協議的起草階段，雙方為快速推動協議定稿以及項目過會，往往對生產技術轉移方案約定較為原則，如約定由屆時聯合管理委員會（JSC）在協商一致的基礎上討論通過等。但生產技術轉移的及時完成是許可產品申請上市許可（特別目前我國原則禁止跨境委托生產的情況下）及開展商業化大規模生產的前提條件，因此盡可能快速達成生產技術轉移，符合雙方的一致利益。
我們建議針對該等生產技術轉移方案在許可框架協議起草階段即作為附錄納入，包括提前約定生產技術轉移需要達成的規格與標準、交付的轉移文件與數據目錄、工作方案及時間表、許可方技術支持的范圍以及成本補償等。
此外，在許可交易執行過程中，雙方應基于上述已經明確的基本原則另行協商簽署技術轉移協議，基于許可協議的原則性約定進一步細化諸如下述事項：
生產技術轉移的范圍；
對第三方CRO/CMO的促使及確保義務；
生產技術轉移視為完成的標準及事件，例如分別完成一批次或以上的藥品原料、原料藥或特定規格及制劑形式的許可藥品成品的小規模批量生產，且滿足許可方自行生產的規格標準；
第三方檢驗實驗室的選擇；
技術轉移過程中的成本承擔方式及支付標準；
技術轉移協議與許可協議的關系及潛在沖突的協調等等。
2.因許可知識產權的專利可授權性或穩定性風險產生的爭議
許可專利申請在FTO盡調或交易文件執行階段可能因新穎性、創造性的缺失存在是否可授權的不確定性；部分已授權許可專利的穩定性（即便可能僅是一些防御性專利或外圍專利，如檢測方法、晶型專利等）可能被第三方質疑或挑戰。雙方因此對首付款及部分里程碑付款的前提條件是否達成，甚至對剩余有效的許可專利的知識產權保護期是否足夠涵蓋凈銷售額提成的支付期限產生爭議，進而可能需要討論在仿制藥上市后提成比例的調整。
3.臨床試驗成本分擔+CSO合作模式下的常見爭議
隨著一級市場融資環境的困難，越來越多創新藥企業采取了與local pharma以臨床試驗成本分擔形式開展臨床合作開發，并授予合作方上市后的CSO權益并同時進行上市后利潤分享。在該等合作模式下，若前期書面協議約定不清，則各方容易對臨床試驗的主導權、臨床試驗數據及新產生知識產權的所有權、local pharma分擔的臨床試驗成本金額的監管、以及臨床數據不夠理想情形下local pharma已投入臨床試驗費用如何進行補償等問題產生爭議。此外，創新藥企業需要專業的BD顧問，對local pharma今后采取的市場推廣銷售方案、委托生產成本、物流配送成本及銷售利潤預測等數據進行驗證，以在合作管線相對早期階段，即對后續CSO模式下可收取的各項服務費用及其金額及區間比例進行合理論證，爭取公平的財務條款。
綜上，考慮到許可合作與BD交易的個案化特征極為明顯，從早期研發到IND/POC再到NDA階段，因項目面臨的科學風險、投資成本的考量，以及合作各方不同的資源優勢及商業訴求，除了項目估值本身區別外，實際新藥項目合作開發及許可交易的主要法律風險點、交易結構設計、交易條款安排會因之有較大不同，因而潛在的爭議點也不盡相似。
在發生爭議時，專業的爭議解決律師在交易律師的協助下介入案件非常重要。但從最大程度健康、平穩地推進交易，避免額外成本支出的角度，在TS以及交易文件起草階段，即需要富有經驗的交易律師基于行業實踐、共性法律注意事項，以及不同BD合作模式下可能出現的潛在爭議風險等角度，進行預先風險提示及條款約定，從藥品監管全生命周期的角度為許可及BD交易保駕護航。